Язык Си для начинающих / #1 - Введение в язык Си
Mục lục:
Các liệu pháp thiết kế là các phương pháp điều trị phù hợp với một bệnh cụ thể và không nơi nào cần điều trị mới hơn so với một nhóm các rối loạn hệ thần kinh, được gọi là bệnh thoái hóa thần kinh.
Nhiều trong số các bệnh này là phổ biến và nổi tiếng, chẳng hạn như bệnh Alzheimer hay bệnh Parkinson. Tuy nhiên, một số rất hiếm gặp, rối loạn di truyền là hậu quả của một gen bị lỗi. Trong tất cả các bệnh này, một loại protein đột biến không khớp gây ra sự thoái hóa và tử vong của các tế bào thần kinh. Một chiến lược trị liệu hiệu quả là ngăn chặn protein lừa đảo được tạo ra.
Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) là một trong những bệnh như vậy trong đó các dây thần kinh ở các phần khác nhau của não, bao gồm mắt, thoái hóa, dẫn đến mù và khó đi lại, nói và giữ thăng bằng. SCA7 được thừa hưởng chủ yếu - có nghĩa là bạn chỉ cần một bản sao xấu của đột biến để gây bệnh. Bệnh xảy ra khi một đoạn DNA ngắn mã hóa gen ataxin-7 bị lặp lại một cách sai lầm - giống như một từ trong một cuốn sách được in hai hoặc ba lần. Trong trường hợp này, ba đơn vị hóa học của chuỗi DNA - C-A-G - được lặp đi lặp lại nhiều lần.
Tôi bị mê hoặc bởi những căn bệnh gây ra bởi những lần lặp lại DNA này vào năm 1991 khi, với tư cách là một M.D.-Ph.D. Học sinh, tôi phát hiện ra đột biến lặp lại CAG đầu tiên chịu trách nhiệm cho một căn bệnh ở người gọi là teo cơ cột sống và teo cơ liên kết X, một rối loạn thần kinh cơ hiếm gặp chỉ ảnh hưởng đến nam giới, khiến họ trở nên yếu đuối và đôi khi phải ngồi xe lăn. Tôi quyết định trở thành một nhà thần kinh học - một nhà di truyền học chuyên về các bệnh thần kinh di truyền - để tập trung vào các rối loạn này.
Trong một bài báo gần đây, các đồng nghiệp của tôi và tôi mô tả một phương pháp ngăn chặn việc sản xuất một loại protein đột biến để ngăn chặn sự tiến triển của thoái hóa thần kinh trong mắt. Chúng tôi hy vọng rằng chiến lược này sẽ được áp dụng rộng rãi để ngăn chặn bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển.
Làm thế nào DNA lặp lại nguyên nhân gây bệnh
Bệnh nhân mắc SCA7 sở hữu một chuỗi ít nhất 37 lần lặp lại CAG ở một trong các gen ataxin-7 của họ. Do SCA7 là một bệnh di truyền chiếm ưu thế, mỗi đứa trẻ của một bệnh nhân SCA7 bị ảnh hưởng có 50% cơ hội thừa hưởng gen đột biến và phát triển rối loạn.
Protein ataxin-7 là một phần của một tập hợp lớn các protein phiên mã gen DNA DNA thành RNA thông tin. Khi trình tự CAG kéo dài hơn 37 lần lặp lại, nó gây ra bệnh vì nó làm cho protein ataxin-7 thành Misfold. Sau đó, protein bị biến dạng đột biến này tích tụ trong các tế bào thần kinh trong não và mắt, phá hủy chúng. Thật trùng hợp, sự tích lũy protein không khớp trong SCA7 chính xác là cùng một loại vấn đề phân tử xảy ra trong bệnh Alzheimer, và bệnh Parkinson, trong đó protein bị sai, mặc dù là các protein khác nhau, tích tụ trong não của bệnh nhân.
Bệnh nhân SCA7 phải chịu đựng gấp đôi khi mắc bệnh. Ngoài sự thoái hóa tế bào thần kinh ở tiểu não và não khiến bệnh nhân SCA7 bị mất điều hòa - mất khả năng thực hiện các động tác phối hợp như đi lại và nói chuyện - nó cũng khiến họ bị mù.
Không có thuốc để điều trị SCA7 tại thời điểm này và bệnh không ngừng tiến triển, vì vậy bệnh nhân không chịu nổi căn bệnh 10 đến 25 năm sau khi khởi phát, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. SCA7 có thể kích hoạt các triệu chứng ở mọi lứa tuổi, với nhiều bệnh nhân xuất hiện khi còn trẻ, thanh thiếu niên hoặc thậm chí là trẻ em.
Phòng thí nghiệm nghiên cứu của tôi và các nhóm nghiên cứu khác đã cố gắng phát triển một phương pháp điều trị cho SCA7. Vì tình trạng này là do sự tích tụ của một loại protein gây bệnh độc hại, chúng tôi đã lý giải rằng một chiến lược trị liệu hiệu quả sẽ là ngăn chặn protein đột biến từ bao giờ được tạo ra.
Một loại thuốc mới
Giống như tất cả các gen ở người hoặc bất kỳ sinh vật nào khác, DNA gen bệnh ataxin-7 trước tiên phải được phiên mã thành phân tử RNA thông tin (mRNA). Sau đó, mRNA được dịch, một axit amin tại một thời điểm, để tạo ra protein ataxin-7.
Một cách để ngăn chặn protein bệnh được sản xuất là phá hủy mRNA trước khi nó được chuyển thành protein. Các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu các kỹ thuật khác nhau để phá hủy RNA. Có hai cách tiếp cận chính. Loại mà chúng tôi đang sử dụng, đang chứng tỏ là có hiệu quả, dựa trên một đoạn DNA ngắn được tổng hợp trong phòng thí nghiệm và được gọi là oligonucleotide, hay ASO.
ASO là một đoạn DNA ngắn được tổng hợp với một chuỗi hoàn toàn khớp với RNA đích. Trong tế bào, ASO liên kết với mRNA mục tiêu và tạo thành một song công, một phân tử lai DNA-RNA, được công nhận là có khả năng ngoại lai và bị phá hủy. Trong ấn phẩm mới nhất của chúng tôi, chúng tôi đã tạo ra một ASO phù hợp với RNA ataxin-7 và kiểm tra xem nó có thể điều trị thoái hóa võng mạc ở chuột hay không. Những con chuột này được thiết kế với đột biến gen SCA7 ở người và được biết là phát triển thoái hóa võng mạc và bị mù, giống như các đối tác của chúng.
Chúng tôi chọn tập trung vào bệnh về mắt trước vì mắt có thể tiếp cận được và ASO có thể được truyền bằng cách tiêm trực tiếp vào chất hài thủy tinh, chất giống như thạch tạo thành phần lớn nhãn cầu.
Chặn mù
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi đã tiêm một ataxin-7 ASO vào một mắt và một ASO kiểm soát ngẫu nhiên vào mắt kia. Chúng tôi thấy rằng đôi mắt được tiêm ataxin-7 ASO vẫn giữ được khả năng nhìn, không giống như mắt điều khiển. Bởi vì chúng ta có thể hỏi một con chuột xem thị lực của nó tốt hơn hay kém hơn, chúng tôi đã đo các tế bào thần kinh võng mạc phản ứng với kích thích ánh sáng như thế nào, để xác định xem thị lực được cải thiện hay suy giảm.
Như mong đợi, tầm nhìn tốt hơn có tương quan với mức độ thấp hơn của ataxin-7 mRNA và ít tích lũy protein bị sai lệch. Điều quan trọng, chúng tôi cũng đã thử nghiệm nếu cung cấp ASO sau khi bắt đầu mất thị lực sẽ ngăn ngừa suy giảm thị lực. Kết quả của chúng tôi cho thấy việc điều trị của chúng tôi có thể dừng lại và thậm chí mù ngược.
Vì chúng ta có thể thực hiện xét nghiệm di truyền trên những người có nguy cơ phát triển SCA7 trước khi khởi phát bệnh, nên có thể bắt đầu điều trị ở bệnh nhân SCA7 ở người trước khi xuất hiện các triệu chứng, để ngăn ngừa bất kỳ tổn thương mắt nào. Hơn nữa, thành công trong điều trị bệnh mắt SCA7 cho thấy rằng sử dụng cùng phương pháp ASO để điều trị thoái hóa não SCA7 cũng có thể có hiệu quả.
Mặc dù liệu pháp mà chúng tôi phát triển chỉ giới hạn ở bệnh nhân SCA7, nhưng khái niệm sử dụng ASO để nhắm mục tiêu RNA tạo ra protein bị sai lệch trong các bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến hơn đang diễn ra tốt đẹp trong các phòng thí nghiệm trên toàn cầu, mang lại hy vọng cho bệnh nhân mắc bệnh Huntington và bệnh xơ cứng teo cơ, còn được gọi là bệnh Lou Gehrig.
Với thành công gần đây với liệu pháp ASO (Spinraza) khi điều trị teo cơ tủy sống khởi phát ở trẻ sơ sinh, chúng tôi hy vọng rằng chúng tôi có thể tiến hành thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân SCA7, một khi thuốc ataxin-7 ASO đặc hiệu ở người đã được hoàn thiện và cho thấy được an toàn
Sự ra đời của ASO và các liệu pháp liên quan cho thấy nghiên cứu y học có thể tạo ra các phương pháp điều trị mới mạnh mẽ cho nhiều bệnh thoái hóa thần kinh trong vòng một hoặc hai thập kỷ tới. Theo ước tính, hơn 20 triệu người sẽ mắc các bệnh như vậy chỉ riêng ở Mỹ vào năm 2050, những nỗ lực này là rất cần thiết.
Bài viết này ban đầu được xuất bản trên Cuộc trò chuyện của Albert La Spada. Đọc văn bản gôc ở đây.